制药应用 | 药品残留溶剂分析：GC-FID与SIFT-MS的性能比较

Mark J. Perkins¹，Colin Hastie¹，Sophia E. Whitlock²，Vaughan S. Langford²*

¹ Element Materials Technology，英国剑桥郡格顿，CB3 0NA
² Syft Technologies Limited，新西兰基督城，8011

*通讯作者

AppliedChem，2023，3(2)：290–302

https://doi.org/10.3390/appliedchem3020018

药用辅料、原料药（API）及药品制剂中的残留溶剂，通常采用药典规定的气相色谱（GC）方法进行分析，例如《美国药典》（USP）通则<467>。然而，GC分析通常耗时较长，限制了样品通量。选择离子流动管质谱（SIFT-MS）无需进行耗时的色谱分离，因此有望显著提高样品分析速度。近期发表的一项研究已证明该方法的可行性：研究人员开发了一种SIFT-MS替代分析程序，并依据USP通则<1467>规定的性能标准成功完成了方法验证。在此基础上，本研究进一步对气相色谱–火焰离子化检测法（GC-FID）与SIFT-MS进行了直接对比。

跨平台研究结果表明，GC-FID与SIFT-MS在线性方面的表现相近，决定系数（R²）分别大于0.94和0.97；两种方法的重复性也较为接近，相对标准偏差（RSD）分别低于17%和10%。在准确度和回收率方面，对于两种药品中的大多数目标化合物，两种方法均达到了规定的接受标准，即测定结果与目标值的偏差在20%以内。相比之下，SIFT-MS未达到接受标准的情况更少，这可能是因为其样品在分析前的等待时间更短。此外，SIFT-MS的样品分析速度比GC-FID快11倍以上，既提高了日均样品通量，也缩短了获得分析结果所需的时间。因此，本研究表明，采用SIFT-MS分析残留溶剂，有望帮助药品生产企业显著降低检测成本。

关键词： SIFT-MS；选择离子流动管质谱；直接进样质谱（DIMS）；残留溶剂；顶空分析；高通量分析

1. 引言

国际人用药品注册技术协调会（ICH）将药品中的残留溶剂定义为：“在原料药或辅料生产过程中以及药品制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。采用实际生产工艺无法将这些溶剂完全去除"[1]（第1页）。根据毒性，残留溶剂分为三类。第一类溶剂具有已知且不可接受的毒性，应避免使用，其中1,1,1-三氯乙烷属于例外，其主要危害在于对环境造成影响。第二类溶剂的毒性相对较低，但仍应限制其使用，以保护患者安全。第三类溶剂的潜在毒性较低，在实际可行的情况下应优先使用。需要指出的是，第二类溶剂又进一步划分为2A、2B和2C三个亚类，其划分主要依据毒理学评估确定的每日允许暴露量（PDE，以溶液中的浓度表示），并结合溶剂向顶空中的分配程度。由2A类至2C类，溶剂向顶空中的分配通常显著降低。对于部分2C类溶剂，其顶空分配程度过低，以至于《美国药典》（USP）通则<467>“残留溶剂"[2]明确指出，现有方法无法满足这些化合物的接受标准，必须采用替代分析程序。

ICH Q3C指南[1]并未规定残留溶剂的具体分析程序，而是指出：“在可行的情况下，应采用各国药典中规定的、用于测定残留溶剂含量的协调分析程序"[1]（第4页）。USP通则<467>[2]列出了多种分析程序，包括两组GC运行条件和三组顶空条件，以适应该方法所涵盖的不同药品和残留溶剂。对于水溶性和水不溶性供试品，这些程序可采用气相色谱–火焰离子化检测法（GC-FID）评估所有第一类及大多数第二类残留溶剂的含量。只要能够满足规定的接受标准，也允许采用USP通则<467>[2]以外的替代分析程序[3]。例如，针对新化学实体（NCE），研究人员开发了一种通用GC-FID分析程序[4]。该程序的样品用量更少，采用反应活性较低的二甲基乙酰胺（DMAC）作为溶剂，且分析速度更快。该方法的单次运行时间为20 分钟，而药典方法的运行时间超过60 分钟[2]。

残留溶剂替代分析程序的开发并不局限于色谱技术。直接进样质谱（DIMS）是一种具有实际应用价值且已有商业化仪器支持的替代技术，可直接分析空气和顶空中的挥发性有机化合物（VOCs）[5,6]。DIMS采用软化学电离技术，可实时提供较高的分析特异性，同时与空气中的主要成分——如氮气、氧气、二氧化碳、氩气和水——基本不发生反应，因此无需进行限制分析速度的色谱分离。直接分析与高灵敏度相结合，使DIMS的样品通量能够高于色谱方法，并有望作为常规分析方法的补充，用于样品的快速筛查。例如，采用静态顶空法分析猪血浆[7]和饮用水[8]中的VOCs时，样品通量可提高4倍；采用多次顶空萃取（MHE）测定聚苯乙烯中的苯乙烯残留时，样品通量则可提高8倍[9]。

选择离子流动管质谱（SIFT-MS）是一种DIMS技术，目前正逐步应用于药品中挥发性杂质的分析，其中包括残留溶剂[10,11]。图1以示意图形式概述了SIFT-MS与GC-FID仪器在关键环节上的差异。近期研究表明，SIFT-MS能够满足相关性能标准，可作为分析水溶性2A类和2B类残留溶剂的替代程序[12,13]。按照两种技术均每日进行校准并连续运行24 小时计算，该研究显示，SIFT-MS的日样品分析量最高可达到GC-FID的17倍[13]。然而，Biba等[12]并未将新开发的SIFT-MS替代程序与标准GC-FID方法进行直接比较，而这正是制药行业采用SIFT-MS替代程序所需满足的一项要求。

图1.（a）SIFT-MS与（b）GC-FID技术的示意图，展示了直接进样质谱（DIMS）与常规色谱技术在分析方式上的差异。QMF：四极杆质量过滤器；PMT：粒子倍增管。

本研究旨在比较SIFT-MS替代程序[12]与采用GC-FID的USP通则<467>标准程序[2]的分析性能。研究使用并行设置的SIFT-MS和GC-FID仪器，对采用完全相同方法制备的样品进行分析。具体比较内容包括标准溶液的重复性和线性，以及以两种对乙酰氨基酚（扑热息痛）成品制剂——片剂和口服混悬液——配制的加标溶液的准确度与回收率。根据这些制剂的分析结果，本研究还针对SIFT-MS程序在新产品中的应用提出了若干建议。

2. 材料与方法

2.1. SIFT-MS自动化分析

此前已有文献对SIFT-MS分析技术进行了详细介绍[10,14]。简而言之，SIFT-MS是一种直接进样质谱（DIMS）技术，采用超软化学电离对空气和顶空进行连续分析。该技术能够高效电离种类广泛的VOCs，但不会电离空气中的主要成分。本研究所用SIFT-MS仪器（Voice200ultra；Syft Technologies Limited，新西兰基督城）通过空气微波放电产生试剂离子，共可使用八种试剂离子：H₃O⁺、NO⁺、O₂⁺、O⁻、OH⁻、O₂⁻、NO₂⁻和NO₃⁻[15]。不同试剂离子可快速切换，并通过多种反应机制对各分析物进行相互独立的测量，从而实现较高的分析特异性。由于无需进行色谱分离，该技术也能够方便地分析具有不同化学官能团的VOCs。在无需预浓缩或干燥处理的情况下，直接分析空气时，离子驻留时间设为1秒，仪器的检出限通常可达到万亿分之一体积比（pptV）水平[16,17]。

SIFT-MS仪器配备了GERSTEL多功能自动进样器（MPS，Robotic Pro；德国米尔海姆）。在采集顶空样品并通过GERSTEL无隔垫进样头注入SIFT-MS仪器之前，样品先在一套虚拟12位GERSTEL振荡器中进行孵育，该装置由两个实体6位振荡器组成。GERSTEL Maestro软件中的“PrepAhead"序列计划如图2a所示。

图2.自动化（a）SIFT-MS和（b）GC-FID仪器分别运行<1467>和<467>方法时的序列计划。SIFT-MS可快速完成样品分析，36个样品仅需略多于3 小时，而GC-FID分析相同数量的样品需要36 小时。图中序列计划截取于实际运行过程中，垂直进度条表示当时的运行进度。颜色说明：黄色条表示孵育/等待时间，绿色条表示样品进样（SIFT-MS进样速度较慢），粉色条表示注射器冲洗，橙色条表示样品分析（GC-FID分析速度较慢；SIFT-MS的样品分析与进样同步进行）。

所有分析均采用以下顶空条件：在20毫升顶空瓶中加入6 毫升溶液，于60 °C下孵育45 分钟。随后，使用加热至150 °C的注射器抽取2.5 毫升顶空气体，并以25 微升每秒的流速注入SIFT-MS仪器的样品入口。同时，通过加热至150 °C的进样口通入零空气作为补充气体，确保进入仪器的总气体流量为25 毫升每分钟。进样完成后，以200 毫升每分钟的零空气冲洗注射器1分钟。图3所示为2A类溶剂的一次顶空进样实例；所有试剂离子的检测数据均在同一次分析运行中采集，并根据50–120 秒内的数据平均值计算浓度。在残留溶剂分析过程中，部分化合物的信号会随样品进样出现一定程度的漂移，但这种变化具有良好的一致性，表1所示的良好重复性也印证了这一点。

图3.采用顶空–SIFT-MS分析标准溶液的示例，图中显示了2A类化合物的产物离子。更多详细信息参见正文。

表1. SIFT-MS与GC-FID在线性、重复性、准确度和回收率方面的性能比较（以USP通则<467>的接受标准为参照[2]）。两种技术采用完全相同方法制备并按相同计划安排的样品。所列结果均为有效平行样测定结果的平均值。

¹ 对每种存在的溶剂，“应使用同一批次配制的至少六份独立加标样品溶液"[2]。本研究采用了六份平行样。² “每份加标样品溶液的平均回收率应为80%–120%"[2]。

本文所涉及的残留溶剂均采用表S1中汇总的定量离子进行分析[18–31]，化合物命名遵循USP通则<467>[2]。SIFT-MS的试剂离子可快速切换，因此该方法使用了全部正试剂离子，以实现特异性与灵敏度的最佳组合。当一种分析物使用多个定量离子时，软件会对这些离子的测定结果进行交叉比对，并剔除因受到干扰而导致读数偏高的离子[11]。

2.2. GC-FID自动化分析

GC-FID分析采用USP通则<467>“残留溶剂"[2]规定的顶空操作参数组3和分析程序A。所用仪器为Agilent 7890 GC-FID（Agilent Technologies，美国加利福尼亚州圣克拉拉），并配备多功能自动进样器〔MPS Robotic Pro（双进样头）；GERSTEL，德国米尔海姆〕。样品在80 °C下孵育45分钟。使用GERSTEL Maestro PrepAhead软件优化后的序列计划如图2b所示。

使用顶空进样器抽取1毫升顶空气体，以200 微升每秒的速度注入GC的分流/不分流进样口，分流比为5∶1。采用VF-624ms色谱柱（30 米 × 0.32 毫米 × 1.8 微米；Agilent Technologies，美国加利福尼亚州圣克拉拉）进行分离，氦气流量为2.15 毫升每秒。柱温箱初始温度设为40 °C并保持20分钟，随后以10 °C每分钟的速率升温至240 °C，并保持20 分钟。洗脱组分使用火焰离子化检测器（FID）进行检测，检测器温度为250 °C；氮气补充气、氢气和空气的流量分别为25、30和400 毫升每分钟。代表性色谱图如图4所示。

图4. 2A类与2B类溶剂混合标准溶液的代表性GC-FID色谱图，图中标注了各组分的色谱峰。

2.3. 样品制备与分析

本研究分两轮独立运行完成（表S2），每轮使用不同厂商的标准品。第一轮使用USP 2A类和2B类标准品〔货号分别为1601281和1601292；USP，美国马里兰州罗克维尔〕；第二轮使用Sigma-Aldrich 2A类和2B类标准品〔货号分别为PHR1064和PHR1065；Sigma-Aldrich，英国吉林厄姆〕。

准确度和回收率试验选用了两种对乙酰氨基酚（扑热息痛）制剂：片剂〔每片500毫克；英国Co-op自有品牌〕和口服混悬液〔每5毫升含250 毫克；Calpol Six-plus无糖型，Johnson & Johnson，英国海威科姆〕。

样品采用分批方式制备，并将2A类和2B类溶剂合并，具体过程见表S2。对第一轮数据进行审查后发现，部分溶剂易向顶空分配并发生挥发，导致测定结果随样品制备顺序出现漂移。这也意味着，与校准溶液相比，准确度和回收率试验所用加标溶液的组成未能保持稳定。为减轻这一影响，第二轮对制备方法进行了一项重要调整：校准溶液和加标溶液不再全部取自同一容器中的标准储备液，而第一轮虽然每完成一个制备步骤都会重新密封容器，但始终使用的是同一容器。第二轮将储备液分装至多个带盖的小容器中，每个制备步骤均启用一个新的容器。校准溶液的制备除外，仍使用同一容器取样，以便监测可能出现的挥发损失。除调整校准标准溶液的制备方式外，还分别在分析序列开始和结束时对其进行三次重复测定，以评估方法本身可能存在的仪器漂移或样品漂移。这些调整显著改善了第二轮的分析性能。

在每轮运行中，GC-FID和SIFT-MS均按照相同的样品顺序进行分析，具体见表S2。第一轮与第二轮采用了不同的分析序列，以减少漂移，并对调整后仍然存在的漂移进行更充分的表征。

3. 结果

本节汇总了采用GC-FID和SIFT-MS对水溶性供试品中的2A类和2B类溶剂进行并行分析所获得的线性、重复性、准确度和回收率结果。此前的研究[12]还对SIFT-MS分析第二类残留溶剂的特异性、范围和定量限（LOQ）进行了评估，本研究与之有所不同。本研究的完整数据见补充材料。

3.1. 线性

图5列出了第一轮运行中获得的部分SIFT-MS和GC-FID线性数据。根据USP通则<467>[2]规定的溶剂限度，各标准溶液的浓度经归一化后覆盖0.2–1.0的范围，本文将其称为“标准水平"。两种技术的完整数据见表S3–S6和图S1–S4，其中2A类和2B类溶剂的结果分别列出。SIFT-MS的响应以体积百万分比（ppmV）表示，这是因为软件可根据仪器参数、数据库参数和样品测量参数直接计算体积比浓度[11]。采用这一单位还有助于对可能出现的试剂离子漂移进行内部归一化，因为测得的ppmV与样品分析过程中产物离子和试剂离子的比值成正比[11]。GC-FID的响应则以峰面积表示。需要注意的是，对于大多数响应较低的分析物（表S5和S6），由于GC-FID数据在最高标准浓度点（1.0）出现明显的信号下降，因此计算线性回归系数（R²）时剔除了该浓度点。SIFT-MS的线性回归系数则采用完整浓度范围（0.2–1.0）的数据计算。结果汇总于表1，两种技术均能轻松满足接受标准，但SIFT-MS的整体表现通常略优。

图5. SIFT-MS和GC-FID对部分化合物的线性测定结果：（a）环己酮、（b）甲基丁基酮（MBK）、（c）四氢化萘和（d）甲苯。图中列出了线性回归的决定系数（R²）。完整数据见表S3–S6和图S1–S4。

3.2. 精密度

表1汇总了第一轮运行中六份平行样的重复性结果。2A类和2B类溶剂的完整数据分别见表S7a和S8a（SIFT-MS）以及表S9a和S10a（GC-FID）。SIFT-MS和GC-FID对所有化合物的测定结果均符合接受标准。不过需要指出的是，GC-FID结果中最大的相对标准偏差（RSD），是由于为便于与SIFT-MS进行直接比较，将各二甲苯异构体的结果相加所致。各异构体单独计算时表现更好，其中间二甲苯、邻二甲苯和对二甲苯的RSD分别为6.9%、4.1%和6.9%。考虑到这一因素，在单项分析物中，1,2-二甲氧基甲烷的RSD最高，为10.5%。

第二轮运行的重复性数据见补充材料表S7b–S10b。这些数据凸显了残留溶剂分析面临的主要挑战之一，即挥发性溶剂会从水溶液标准品中逸失。在这些试验中，分别在准确度和回收率数据采集前后，对标准溶液进行三次重复分析（表S2）。通常，疏水性越强的化合物，漂移越明显。根据前后两组三次重复测定结果计算得到的RSD，高于第一轮专门开展的重复性试验结果（表1）；不过，这些结果也说明，在进行此类分析时必须格外重视实验设计。

本研究未再次考察SIFT-MS的中间精密度，因为此前已有研究采用不同分析人员、标准品和样品对此进行了评价[12]。关于多台分布于不同地区的SIFT-MS仪器及不同分析人员之间的数据重现性，将在后续论文中另行介绍。

3.3. 准确度

准确度的计算方法为：将加标样品〔0.5（50%）或1.0（100%）水平〕的实测响应值，除以该轮运行前后分别进行三次重复分析的1.0（100%）水平校准溶液的平均响应值，如公式（1）所示。

第二轮运行所用校准溶液的结果汇总于表S7b–S10b。在数据分析过程中发现，GC-FID分析中的部分平行样可能存在异常，因为这些样品中所有分析物的响应均明显低于另外两个平行样。表S13b、S14b、S17b和S18b以灰色文字标出了这些数据，计算准确度时未将其纳入。SIFT-MS数据中也有部分平行样的响应略低，但差异程度不及GC-FID，因此仍将其保留并纳入所有计算。

第二轮运行在改进实验程序后获得的准确度数据汇总于表1，表中结果根据有效平行样的平均值计算。图6进一步展示了各有效平行样的测定结果。两轮运行中片剂和口服混悬液的完整数据均见补充材料表S11–S18；上述表号分别加后缀“a"和“b"，用于表示第一轮和第二轮运行。

图6.箱线图汇总了第二轮运行中所有有效平行样的GC-FID和SIFT-MS准确度结果。加标溶液分别以对乙酰氨基酚（扑热息痛）的（a）片剂和（b）口服混悬液为基质配制，标准水平分别为0.5（50%）和1.0（100%）。

总体而言，按照符合接受标准的化合物数量衡量，SIFT-MS的准确度高于GC-FID。对于片剂样品，以平行样的平均值计算时，SIFT-MS对所有分析物的测定结果均符合接受标准，即与标准值的偏差不超过20%（表1），但个别平行样仍出现不符合标准的情况（图6）。GC-FID则在每个加标水平下均有多种化合物未达到接受标准。对于两种技术而言，口服混悬液的分析难度都更大。下文将对SIFT-MS的结果作进一步讨论：在0.5水平下，仅己烷未达到接受标准；在1.0水平下，1,4-二氧六环的一个定量离子未达到接受标准。

总体来看，GC-FID未达到接受标准的情况比SIFT-MS更为频繁。采用GC-FID分析时，1,2-二甲氧基乙烷在两个加标水平下均存在问题；此外，还有多种化合物在其中一个加标水平下略低于准确度接受标准（表1）。

3.4. 回收率

与准确度部分（第3.3节）相同，本节汇总的是第二轮运行的回收率数据，两轮运行的完整数据见补充材料表S19–S26。

回收率以百分比表示，并以1.0水平校准溶液的数据为基准进行计算。该基准值为运行前后校准样品测定结果的平均值（表S7b–S10b），再根据样品的加标水平（0.5或1.0）进行校正，具体见公式（2）。SIFT-MS和GC-FID的结果见表1和图7。回收率未达到接受标准的情况与上述准确度结果基本一致。

图7.箱线图汇总了第二轮运行中所有有效平行样的GC-FID和SIFT-MS回收率结果。加标溶液分别以对乙酰氨基酚（扑热息痛）的（a）片剂和（b）口服混悬液为基质配制，标准水平分别为0.5（50%）和1.0（100%）。

4. 讨论

按照USP通则<467>[2]分析水溶液顶空中的第二类残留溶剂面临多方面挑战。从理化性质来看，不同溶剂的挥发性及其向顶空中的分配程度存在显著差异；从毒性来看，各溶剂的每日允许暴露量（PDE）也相差很大，范围为0.5–38.8 毫克/天[1,2]。SIFT-MS具有较宽的动态范围，并且对种类广泛的溶剂（VOCs）均能保持稳定的高灵敏度[11,14]，因此其面临的主要挑战是如何在样品制备过程中保持样品组成稳定，避免挥发性和疏水性溶剂损失。第二轮运行对样品制备方法进行了调整：将100 毫升储备液分装成若干小份，以尽量减少原储备液容器反复开合的次数。与第一轮相比，这一调整显著改善了第二轮的准确度和回收率，使大多数分析物均达到接受标准。由此可见，准确、精密且快速的移液操作对于保证该方法的可靠性至关重要（参见文献[4]）。

对于GC-FID而言，其对1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环和吡啶等化合物的灵敏度较低，这可能是其准确度和回收率表现不及SIFT-MS的原因之一。另一个可能的影响因素值得在后续研究中进一步考察：GC-FID批次的运行时间较长，制备完成的样品需要在自动进样器托盘中等待较长时间后才能接受分析，这是否会造成分析物损失。GC-FID完成整个批次最长需要36小时，而SIFT-MS仅需3.2小时，见图2。例如，进样隔垫存在极微小的泄漏，就可能造成溶剂损失，进而降低准确度和回收率。最后需要指出的是，本研究的考察范围实际上比常规USP通则<467>分析更广，因此，未达到接受标准的情况增多，也可能是由于部分测定超出了GC-FID方法的优化范围。

表1以及图6和图7所示的准确度与回收率数据表明，SIFT-MS在分析口服混悬液中的1,4-二氧六环和己烷时遇到了一定困难。对于1,4-二氧六环，H₃O⁺定量离子（m/z 89；表S1）受到一种尚未确定的干扰，导致准确度和回收率较差；NO⁺定量离子（m/z 87和88）则未受到这一干扰（表S15b）。值得注意的是，在第一轮运行中，该制剂的NO⁺ 88离子同样受到干扰，这可能与痕量丙酮有关[27]；但NO⁺ 87离子的表现仍符合接受标准（表S15a）。这体现了SIFT-MS采用多种可快速切换试剂离子以及正交电离化学机制的优势：当一个定量离子受到干扰时，通常还可使用其他定量离子。事实上，仪器软件在数据处理过程中通常会自动启用干扰剔除功能，最终为每种分析物提供一个浓度结果或“通过/不通过"的判定[11]。不过，并非所有化合物都能使用多个定量离子。例如，己烷仅通过一个定量离子进行定量，即NO⁺反应生成的m/z 85离子（表S1）。在口服混悬液的数据中，己烷在0.5水平下受到基质干扰，导致其准确度和回收率均未达到接受标准。由于在1.0水平下仍可满足接受标准，说明干扰程度相对有限。因此，采用标准分析程序测定该基质中的痕量己烷可能存在一定困难，但标准加入法或可作为一种替代方案[32]。将SIFT-MS程序应用于新产品时，建议使用全部可用试剂离子进行全扫描分析，以识别潜在的基质效应。在常规应用中，如果检测结果不合格，可使用SIFT-MS全扫描分析进一步调查。如果全扫描分析仍无法确认相应溶剂的身份或识别干扰物，则应采用配备质谱检测器的常规色谱方法作进一步分析。

完整列于图S1和图S2的部分SIFT-MS线性数据还显示出一种更为隐蔽的干扰，即不同定量离子的测定结果不一致。这一现象在部分含³⁵Cl和³⁷Cl的同位素体峰中最为明显，例如氯仿（O₂⁺，m/z 84和86）、1,2-二氯乙烯（O₂⁺，m/z 96和98）、二氯甲烷（O₂⁺，m/z 84和86）以及三氯乙烯（O₂⁺，m/z 132和132）。基于上一段所述原因，使用多个产物离子可以降低这些干扰对本研究结果的影响。此外，在实际应用中，通常会根据产品生产商最初开展的风险评估，重点分析“可能存在的溶剂"（LTBP）[2]。因此，通过选择适当的目标分析物组合，并分别对各溶剂进行校准，或采用组成较为简单的校准混合物，即可消除这种“交叉干扰"。当然，这些方案应在方法开发和验证过程中针对具体产品分别确定；也就是说，每当SIFT-MS程序用于一种新产品时，均应结合全扫描分析对其进行测试。

本研究的范围显然存在一定局限，因为仅比较了GC-FID和SIFT-MS分析水溶性供试品时的性能，尚不足以全面覆盖制药行业的实际需求[2,4]。后续研究将确定六种与SIFT-MS兼容的非水稀释溶剂各自适用的浓度范围，从而为SIFT-MS进一步拓展至非水体系及水/有机混合溶剂体系提供依据。之所以需要开展这项评估，是因为顶空气体会持续进入SIFT-MS仪器，而气相中存在的所有溶剂均有可能与试剂离子发生反应。

尽管面临这些挑战，SIFT-MS仍有望显著推动水溶性基质中残留溶剂分析的发展。在包含每日校准的实际检测场景中，SIFT-MS更快的单样分析速度（图2、图3和图4）可显著缩短获得结果所需的时间，同时大幅提高样品通量（图8）。此外，由于无需使用色谱柱，也省去了相关的维护和更换工作，因此能够降低仪器的总体拥有成本。对于正在扩大生产规模的制药企业，单台自动化SIFT-MS仪器所提供的分析能力可替代多台GC-FID仪器。因此，SIFT-MS作为水溶性供试品的高通量筛查工具，有望带来显著的经济效益。

图8.采用GC-FID和SIFT-MS分析2A类和2B类残留溶剂时的每日样品分析安排。

5. 结论

本研究比较了基于SIFT-MS的替代分析程序[12]与USP通则<467>规定的标准GC-FID程序[2]在2A类和2B类残留溶剂分析中的性能。两种技术在线性和精密度（重复性）方面均能充分满足接受标准。然而，在准确度和回收率方面，SIFT-MS的表现优于GC-FID：SIFT-MS仅有一种化合物未达到接受标准，而GC-FID则有十种。研究推测，这可能与FID的信号强度以及GC-FID分析前的等待时间明显长于SIFT-MS有关（见图2）；较长的等待时间可能造成挥发性化合物损失，从而增加不符合接受标准的情况。除缩短等待时间外，SIFT-MS获得首个分析结果所需的时间比GC-FID缩短了5倍，日样品通量则可达到GC-FID的15倍，因而能够降低单个样品的分析成本。

尽管SIFT-MS属于直接进样质谱（DIMS）技术，即无需预先进行色谱分离即可直接分析顶空气体，但通过采用多种具有正交反应特性的试剂离子，仍可实现高特异性分析[10,11]。在条件允许时，SIFT-MS方法会采用多个定量离子，由软件对这些相互独立的测量结果进行交叉比对，以降低基质效应的影响。不过，基质复杂程度和（或）离子–分子反应化学有时也会成为限制因素；例如，本研究无法有效分析口服混悬液中的己烷。将SIFT-MS分析方法应用于新的原辅料或制剂时，最佳实践是：除对残留溶剂进行靶向分析外，还应采用全扫描分析评估样品基质。经过适当的方法开发与验证，SIFT-MS可成为残留溶剂GC分析方法的一种实用替代方案，尤其适用于要求快速获得检测结果和（或）具有较高样品通量的应用场景。

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